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15 luglio 2017

Aveva ragione Venter: il Dna cambia la medicina

Nel 2001, quando annunciò di avere mappato il primo genoma umano, furono in molti a criticarlo. Ma lì nacquero le terapie personalizzate

Giulio Formenti

Dal numero di pagina99 in edicola dal 14 luglio e in edizione digitale

Un quarto di secolo fa Walter Gilbert lo definì il Santo Graal della biologia. Per altri era il manuale d’istruzioni per costruire un essere umano, la risposta definitiva alla domanda «chi siamo?». Il genoma umano, per la prima volta nella storia, sembrava alla nostra portata. I Cavalieri della Tavola Rotonda moderna erano i biologi molecolari. Il progresso scientifico li aveva resi in grado di osservare le singole lettere del Dna aprendo la strada alla lettura integrale del “libro della vita”. Oggi conoscere il contenuto del proprio genoma è alla portata di tutti (o quasi). Così è nata quella che è stata subito ribattezzata «medicina di precisione».

Richard Lewontin all’epoca del lancio del Progetto Genoma Umano era un genetista di Harvard ed era da molti considerato uno tra i più illuminati scienziati-umanisti del ’900. Ciononostante fu anche uno dei più veementi critici dell’impresa. In polemica con Gilbert e agli altri scienziati entusiasti del progetto, arrivò a definirlo una delle più grandi «illusioni» della scienza. Lewontin sosteneva che non è importante conoscere l’informazione genetica ma saperla interpretare e manipolare.

La sua polemica era frutto anche dall’immenso sforzo per il Progetto Genoma (quasi tre miliardi di dollari in dieci anni), a scapito della ricerca in molte altre branche del sapere. Oggi sappiamo che Lewontin aveva più torto che ragione: leggere l’informazione genetica è stato solo il primo, essenziale passo verso la sua interpretazione e manipolazione. Fu invero il sogno di molti genetisti suoi contemporanei e in particolare di un uomo, Craig Venter, che di quest’idea avrebbe fatto la sua fortuna.

 

Cosa significa leggere il genoma?

Come la cornucopia associata alla coppa del Cristo in alcuni racconti medioevali, il nostro corpo si auto-rinnova sans serjant et sans seneschal, senza bisogno di servitori o siniscalchi. Una singola cellula fecondata, diventa un adulto composto da circa centomila miliardi cellule, molte delle quali si dividono ogni giorno per sostituire quelle morenti. Pensate alla pelle, o al sangue.

Le nostre cellule hanno bisogno di ricordare le istruzioni per produrre e rinnovare continuamente tutti i pezzi della «macchina» e le conservano sotto forma di informazione nel Dna, una sostanza chimica particolare, costituita da innumerevoli «anelli» infilati uno dopo l’altro, in una collana di perle colorate. Come il codice binario «zero-uno» delle macchine, la sequenza dei «colori» contiene l’informazione genetica. Determinare l’esatta successione degli anelli dei quattro diversi «colori» significa «sequenziare» il Dna.

In realtà, il Dna è incolore ma ognuno dei quattro tipi di anello ha proprietà chimico-fisiche diverse. A ciascun tipo di anello abbiamo associato una lettera per identificarlo: A, T, G o C. Negli esseri umani gli anelli sono tre miliardi e al volgere del millennio un consorzio internazionale e il piccolo gruppo di ricerca guidato da Venter, sono arrivati – più o meno indipendentemente – a leggerli tutti.

Lewontin aveva comunque ragione quando diceva che il solo sequenziamento non sarebbe stato la cura di tutti i mali. C’è voluto del tempo perché lo sforzo collegato all’ottenimento del primo genoma nel 2001, iniziasse a dare i suoi più preziosi frutti. Il primo di questi frutti tardivi è stato la genomica «personalizzata», la possibilità cioè per ogni essere umano di leggere e conoscere tutto il contenuto del proprio genoma.

 

L’era del genoma a 100 dollari

Certo, il costo di sequenziamento del primo genoma umano fu esorbitante, ma è andato decrescendo molto rapidamente, seguendo la legge di Moore sul progresso tecnologico delle macchine per il sequenziamento. Nel 2003 Venter promise 500 mila dollari alla prima persona capace di proporre un metodo di sequenziamento con un costo inferiore ai mille dollari per singolo genoma.

L’azienda americana Illumina, leader nei metodi di sequenziamento del nuovo millennio, promette che l’era del genoma a cento dollari è vicina, un’era in cui davvero tutti potranno conoscere il proprio libro della vita, parola per parola. Intanto nel 2012 il governo britannico ha lanciato il 100.000 Genomes Project, per sequenziare altrettanti individui sani e fare così una mappatura precisa della diversità genetica della popolazione inglese. Solo tre anni dopo dall’altra sponda dell’Atlantico, l’allora Presidente Obama ha rilanciato con un milione di individui e un budget di 215 milioni di dollari.

Nel 2001 Francis Collins e Craig Venter, in una conferenza stampa congiunta alla Casa Bianca, annunciarono la conclusione della corsa al primo genoma umano davanti all’allora presidente Bill Clinton. Venter – oggi 70 anni, medico di campo senza laurea in medicina durante la guerra del Vietnam e poi biologo molecolare – è un visionario dalla volontà di ferro.

Aveva già capito che conoscere integralmente il proprio patrimonio genetico consente di applicare le informazioni che andiamo accumulando sul significato delle nostre differenze genetiche alla cura della salute. Ad esempio, leggendo il suo “libro della vita” Venter comprese la base biologica dell’alcolismo diffuso nella sua famiglia, della sua resistenza fisica, della sua predisposizione all’arteriosclerosi e scoprì anche un’alterazione ignota nel gene pik3ca, spesso associata ai tumori del colon-retto, della mammella, del polmone e ai glioblastomi.

 

Il “libro della vita”

Storicamente, l’approccio alla cura del cancro è stato palesemente in contrasto con il giuramento d’Ippocrate «per prima cosa, non nuocere». Il principio della radioterapia, così come quello della chemioterapia, consiste nel cercare di eliminare definitivamente il tumore prima di aver inflitto troppi danni al paziente. Fino ad oggi non c’era altra via. Ma cos’è un tumore? Le cellule del nostro corpo accumulano costantemente mutazioni e sono quindi ognuna leggermente diversa dall’altra.

Se le differenze aumentano eccessivamente e colpiscono geni chiave si origina il cancro. I tumori quindi hanno genomi diversi da quelli dei loro portatori e conoscere queste differenze permette di sviluppare farmaci in grado di colpire selettivamente le cellule tumorali e risparmiare l’ospite. Sono questi i proiettili magici, le uniche pallottole d’argento in grado di liberarci di quello che l’oncologo indiano Siddhartha Mukherjee ha ribattezzato «l’Imperatore del male».

Le mirabolanti potenzialità di questo approccio accecarono molti ricercatori, tra i quali anche Venter, spingendoli addirittura a “brevettare” i geni interessanti via via che venivano scoperti, finché nel 2013 la Corte Suprema degli Stati Uniti ha messo fine a questa pratica stabilendo che il Dna è un «prodotto della natura» e come tale non può essere brevettato.

Ogni giorno milioni di persone prendono farmaci che, seppur testati, risultano inefficaci su di loro. La motivazione di questo insuccesso sta spesso nella variabilità genetica individuale. Ci sono perfino farmaci che sono dannosi per specifici gruppi etnici. Le Big Pharma, dopo lo sforzo pubblico lanciato da Obama hanno fatto investimenti massicci nella genomica. Nel 2016 AstraZeneca, una delle compagnie farmaceutiche più grandi del mondo, ha lanciato un progetto per sequenziare due milioni di genomi. Si tratta di una collaborazione con il prestigioso Istituto Sanger inglese nonché con l’inarrestabile Venter tramite la sua nuova azienda biotech, la Human Longevity.

Il progetto produrrà cinque petabyte (cinque milioni di gigabyte): un grattacielo alto 300 metri fatto di semplici dvd appoggiati l’uno sopra l’altro. Venter sostiene ormai di essere in grado di predire l’altezza, il peso e il colore di occhi e capelli dalla sola sequenza di un Dna. Addirittura dice di poter produrre un’immagine approssimativa del volto delle persone.

[Foto in apertura di Frauke Thielking]

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